پس از شاه اسماعیل دوم پسر ارشد او محمد خدابنده که تجربه و علاقه به امور حکومتداری نداشت به حکومت رسید. شاه محمد خدابنده صفوی یا محمد میرزا (985 تا 996 ه‍.ق) فرزند تقریباً نابینای شاه تهماسب بود که از کشتار خانوادگی شاه اسماعیل دوم به دلیل نابینایی جان سالم به در برد و پس از کشته شدن شاه اسماعیل دوم از سوی امرای قزلباش به حکومت برگزیده شد. وی پیش از رسیدن به سلطنت حاکم فارس بود. وی به علت مهربانی و نابینایی نتوانست با اقتداری مانند پدرش تهماسب یا فرزندش شاه عباس حکومت کند و در دوره کوتاه حکومت وی عثمانیان از اوضاع نابسامانی که پس از مرگ شاه اسماعیل دوم ایجاد شده بود استفاده کرده و تبریز را اشغال کردند. او به‌دلیل نابینایی مجبور بود که قزلباش‌ها را ساکت نگاه دارد؛ به‌همین‌دلیل پول‌های خزانه را به قزلباش‌ها می‌داد؛ بنابراین، پس از مدتی خزانه خالی شد.تلاش‌های شاه محمد خدابنده برای بازپس‌گیری تبریز به‌دلیل اختلافات داخلی امرای قزلباش با شکست مواجه شد و این شهر تا زمان شاه عباس یکم در تصرف عثمانیان باقی‌ماند. این وضعیت باعث شد قزلباشان که دراویش بلندپایه در امور حکومتی بودند با نمایندگان و حکام منتخب خود در قزوین و مشهد متحد شده و شاه محمدخدابنده را عزل و پسر ارشد وی عباس میرزا را به قدرت رساندند تا اینکه با آمدن شاه عباس ایران پس از 12 سال دوباره رنگ خوش عدالت و زندگی دید. سلطنت کوتاه وی (به مدت 10 سال) با به قدرت رسیدن فرزندش شاه عباس به کمک مرشدقلی خان حاکم مشهد به پایان رسید. با به سلطنت رسیدن شاه عباس یکم وی کاملاً از امور سیاسی فاصله گرفت تا این که در سال نهم حکومت فرزندش عباس در قزوین به بیماری مبتلا شده و درگذشت. پیکر وی به عتبات نقل شده و در آنجا به خاک سپرده شد.تاریخ عالم آرای عباسی می‌گوید از کودکی لقب خدابنده داشت ولی برخی از مورخان نوشته‌اند که چون پس از نابینایی بیشتر به عبادت مشغول بود به خدابنده معروف شد. شاه محمد خدابنده گاهی شعر هم می‌گفت و تخلص وی فهمی بود. وی همچنین به هزل، شوخی و مطایبه نیز علاقه‌مند بود.